Washington DC: Cientistas descobriram uma mudança molecular que pode ajudar a explicar por que o câncer colorretal está se tornando mais mortal. Os investigadores descobriram que quando os níveis de um regulador genético chamado GATA6 diminuem, as células cancerígenas perdem as suas propriedades normais e transformam-se em células semelhantes a fetais altamente adaptáveis, que podem espalhar-se pela corrente sanguínea e formar novos tumores no fígado.
A investigação sugere que esta mudança é impulsionada principalmente por mudanças na forma como os genes são activados ou reprimidos, e não por novas mutações genéticas.
Pesquisadores do Weill Cornell Medical College e do MIT descobriram um fator-chave que pode ajudar o câncer colorretal a se espalhar para o fígado. Suas descobertas sugerem que a perda do GATA6, um fator de transcrição que ajuda a controlar a ativação ou desativação dos genes, pode levar as células cancerígenas a um estado mais primitivo e adaptativo, tornando possível a metástase.
Compreender como esta transição ocorre pode levar a novas estratégias para prevenir um dos aspectos mais mortais do cancro colorrectal.
O GATA6 normalmente atua como um “guardião da identidade” molecular nas células intestinais, ajudando-as a manter as suas funções especializadas. No entanto, o estudo, publicado em 22 de junho na revista Cell Stem Cell, descobriu que os níveis de GATA6 eram muito mais baixos nas metástases hepáticas em ratos e pacientes com câncer colorretal.
Os pesquisadores também descobriram que a expressão reduzida de GATA6 estava associada a piores resultados para os pacientes. Uma vez que o cancro colorrectal se espalha para além do seu local original, o tratamento torna-se mais desafiador e a metástase continua a ser a principal causa de morte pela doença.
Durante anos, os cientistas procuraram mutações genéticas que pudessem desencadear metástases hepáticas, mas não surgiu nenhuma mutação condutora clara. Em vez disso, o novo estudo aponta para um mecanismo diferente.
“Descobrimos que a perda de GATA6 é uma mudança crítica que converte células cancerígenas em tumores primários de não metastáticas para pró-metastáticas”, disse o co-líder do estudo Norihiro Goto, MD, professor assistente de medicina na Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia da Weill Cornell University.
“Nossas descobertas sugerem que as alterações epigenéticas podem ser mais importantes na promoção de metástases hepáticas”, acrescentou Goto.
Ao contrário das mutações genéticas, que alteram a própria sequência do ADN, as alterações epigenéticas afectam quais os genes que estão activos ou inactivos e, portanto, quais as proteínas que a célula produz. Dr. Saori Goto, instrutor de medicina na Weill Cornell University, é o primeiro autor do estudo. Omer H. Yilmaz, Ph.D., professor associado de biologia no MIT, também co-liderou o trabalho.
Modelo organoide revela como as células cancerígenas metastatizam
De acordo com o Dr. Norihiro Goto, estudar amostras de tecido coletadas de metástases hepáticas estabelecidas só pode fornecer uma compreensão limitada do processo metastático.
“Quando os pesquisadores analisaram amostras de pacientes com metástases hepáticas, não conseguimos capturar sinais importantes que ocorrem nos estágios iniciais do processo metastático”, disse o Dr. Norihiro Goto.
Para compreender melhor estes eventos iniciais, a equipe desenvolveu um modelo de laboratório usando organoides derivados de metástases hepáticas. Esses pequenos aglomerados tridimensionais de células cancerígenas reproduzem muitas das características de tumores reais. Os cientistas implantaram os organoides no cólon dos camundongos, onde desenvolveram tumores cada vez mais agressivos que mais tarde se espalharam para o fígado. A repetição desse processo várias vezes permitiu à equipe observar como as células cancerígenas adquirem gradualmente a capacidade de metastatizar.
As suas experiências mostraram que a perda de GATA6 promove a plasticidade da linhagem, ou a capacidade das células de mudarem a sua identidade e comportamento. Quando o GATA6 é perdido, as células cancerosas colorretais ativam programas genéticos alternativos e adotam um estado flexível semelhante ao fetal. Essas células transformadas são mais capazes de viajar pela corrente sanguínea e formar tumores em órgãos distantes.
Este tipo de remodelação celular é normalmente utilizado pelo corpo durante o reparo de feridas e adaptação ao estresse. No câncer, entretanto, o mesmo processo pode ajudar a promover a metástase.
Perda de GATA6 prepara células para metástase hepática
Um sinal desta plasticidade é o surgimento de células sem LGR5, um marcador comumente encontrado em células-tronco intestinais. Os primeiros estudos mostraram que as células negativas para LGR5 podem desencadear metástases hepáticas.
O novo estudo mostra que desligar o GATA6 faz com que as células cancerígenas mudem de um estado positivo para LGR5 para um estado negativo para LGR5. Essas células exibem características semelhantes às fetais e têm a capacidade de se espalhar para outros órgãos. Por outro lado, restaurar a atividade do GATA6 ou ativar vias relacionadas reduz o potencial metastático das células cancerígenas colorretais.
“Quando excluímos geneticamente o GATA6, a frequência e a carga de metástases hepáticas aumentaram significativamente em modelos de camundongos, com pouco efeito no crescimento do tumor primário”, disse Norihiro Goto, PhD, também membro do Instituto Jill Roberts de Doença Inflamatória Intestinal de Weill Cornell e do Centro de Câncer Sandra e Edward Meyer.
Com base nestas descobertas, os investigadores acreditam que a metástase pode depender mais de transições específicas entre estados celulares do que da rapidez ou tamanho do crescimento do tumor primário.
Potenciais biomarcadores e futuros alvos terapêuticos
Esses achados levantam a possibilidade do GATA6 ser um biomarcador de risco de metástase. Tumores com baixos níveis de GATA6 podem ter maior probabilidade de conter células capazes de fazer a transição para um estado de promoção de metástase. Essas informações podem ajudar os médicos a identificar pacientes que podem se beneficiar de um monitoramento mais rigoroso ou de um tratamento mais agressivo.
O estudo também aponta para uma potencial estratégia terapêutica focada na manutenção da identidade celular ou na prevenção de que as células cancerígenas entrem num estado pró-metastático altamente flexível. No entanto, o Dr. Norihiro Goto observou que os pesquisadores precisam encontrar maneiras de direcionar esses processos sem interferir no reparo normal dos tecidos, que depende de processos biológicos semelhantes.
A investigação futura centrar-se-á na identificação de fraquezas exclusivas das células cancerígenas deficientes em GATA6 que poderiam ser exploradas por novas terapias. A equipe também planeja estudar como o microambiente tumoral, incluindo células do sistema imunológico e sinalização específica do fígado, afeta essas transições celulares em modelos pré-clínicos.
