Dermatofitose é uma infecção fúngica superficial disseminada globalmente, causada principalmente por Tricófiton espécies. T. indotineae surgiu em todo o mundo e está frequentemente associada à resistência à terbinafina, embora a suscetibilidade não seja universal (1). As opções de tratamento são limitadas e muitas vezes requerem terapia sistêmica de longo prazo. Descrevemos um caso de dermatofitose recalcitrante em Singapura e os desafios no seu manejo; a resolução clínica ocorreu somente após tratamento combinado com anidulafungina e itraconazol. O consentimento informado foi obtido do paciente para publicação.
Um homem hipertenso de 68 anos procurou atendimento no National University Hospital, em Cingapura, devido a uma história de 3 anos de placas recorrentes com coceira na virilha. Tinea cruris foi inicialmente diagnosticada por seu clínico geral e ele recebeu vários cursos de medicamentos antifúngicos tópicos (clotrimazol e miconazol) e orais (cápsulas de griseofulvina, terbinafina e itraconazol); a melhoria foi transitória apesar da adesão. Ele relatou uso intermitente de cremes corticosteróides de venda livre. Ao longo de 3 anos, as lesões se estenderam para abdômen e região glútea.
O exame inicial mostrou placas anulares extensas, bem circunscritas, com bordas elevadas e escamosas e clareira central sobre o abdome inferior, pregas inguinais, região glútea e parte interna da coxa (Figura, painel A); não observamos envolvimento das unhas ou couro cabeludo. Ele estava afebril, sem linfadenopatia ou achados sistêmicos. Os resultados da hemoglobina A1c, testes de função renal e hepática não foram dignos de nota. O teste de VIH de quarta geração foi negativo. Ele não estava em terapia imunossupressora.
Raspados de pele foram retirados para cultura fúngica. Espectrometria de massa de tempo de voo de dessorção/ionização a laser assistida por matriz usando a base de conhecimento do sistema VITEK MS versão 3.2 (bioMérieux, https://www.biomerieux.com) identificou o isolado como T. interdigitaleprovavelmente pela falta de T. indotineae no banco de dados de referência. Identificação da sequência Sanger da região transcrita interna do espaçador 1 T. indotineaeque também foi estabelecido pelo sequenciamento completo do genoma. Não houve testes de suscetibilidade clínica durante a administração.
O paciente iniciou cápsulas orais de itraconazol 200 mg/dia). Os níveis de itraconazol verificados 1 semana após o tratamento estavam abaixo do limite de detecção do ensaio (<0,50 mg/L), apesar da adesão. Embora as concentrações séricas alvo para dermatófitos não estejam bem estabelecidas, este achado levantou preocupações sobre a biodisponibilidade inadequada. A dose de itraconazol foi aumentada para 200 mg duas vezes ao dia. Contudo, apesar de 6 semanas de terapia, a erupção cutânea progrediu. Clotrimazol tópico adicional é aplicado em áreas localizadas 2 vezes ao dia e são recomendadas medidas rigorosas de higiene. Não verificamos novamente os níveis de itraconazol, pois o aumento adicional da dose foi considerado inviável. Após 6 meses, o itraconazol foi interrompido devido à resposta limitada.
O voriconazol foi iniciado após tomada de decisão compartilhada, mas foi interrompido após 3 dias devido a efeitos colaterais neuropsiquiátricos. A terapia combinada com anidulafungina intravenosa (100 mg/dia) e itraconazol oral (cápsulas 200 mg duas vezes/dia) foi escolhida empiricamente devido à doença de longa duração, resposta parcial aos azóis e opções terapêuticas limitadas, não baseadas em dados sinérgicos in vitro. O uso off-label de equinocandina foi realizado após consentimento informado. Este regime finalmente resultou em um achatamento acentuado da placa em 2 semanas. O tratamento continuou por 6 semanas com terapia antimicrobiana parenteral ambulatorial; leve hiperpigmentação pós-inflamatória foi observada no final (Figura, painel B). O paciente não apresentou efeitos adversos e os resultados dos testes de função hepática permaneceram normais. A cultura fúngica subsequente não mostrou crescimento de dermatófitos. O paciente estava em remissão sustentada 6 meses após a terapia.
T. indotineae é uma causa emergente de dermatofitose refratária e causa morbidade significativa (1). Os fungos são transmitidos por contato direto ou fômites e aparecem como placas em forma de anel, com coceira e escamosas. A resistência à terbinafina está geralmente associada a mutações no gene da esqualeno epoxidase (1,2), resultando em aumento das CIMs de terbinafina e falência clínica. Como os pontos de corte clínicos não foram estabelecidos, as CIMs são frequentemente interpretadas usando a metodologia do Comitê Europeu para Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana para Dermatófitos e limites superiores de tipo selvagem ou abordagens baseadas em pontos de corte epidemiológicos (3). Um estudo da França sugeriu um MIC de terbinafina >0,2 mg/L como limite associado à resistência (4). Numa série do Reino Unido, 75% dos isolados apresentaram CIMs de terbinafina elevados (>0,5 mg/L) (5). No entanto, foi relatada falha clínica mesmo com CIMs de terbinafina baixas (0,015 mg/L), indicando uma correlação imperfeita entre a CIM e o resultado (6).
O itraconazol continua sendo um pilar terapêutico, mas pode exigir ciclos prolongados de altas doses, aumentando o risco de efeitos colaterais (7). O fluconazol e a griseofulvina apresentaram menor atividade, apresentando CIMs mais elevadas contra T. indotineae (8–10).
Um estudo de Singapura (11), o país de residência deste paciente, examinou o sequenciamento completo do genoma de 33 isolados e encontrou quase 80% de T. indotineae os isolados eram resistentes à terbinafina. As CIMs dos azóis estão geralmente abaixo dos limites superiores do Comité Europeu para Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana para o tipo selvagem. Nenhuma resistência fenotípica ao azol foi observada e não foi associada à resistência ao azol cyp51A/cyp51B alterações ou amplificação genética foram detectadas. Mecanismos bem conhecidos de resistência ao azol, incluindo a amplificação do gene erg11, foram descritos em outros lugares (12). O isolado deste paciente apresentou CIMs de 0,03 mg/L para itraconazol e 0,5 mg/L para voriconazol, determinados posteriormente em meios de pesquisa usando placas Sensititer YeastOne YO10 (Thermo Fisher Scientific, https://www.thermofisher.com) e não estão disponíveis durante o gerenciamento. A falha clínica ocorreu apesar dos baixos MICs. A CIM para terbinafina foi de 8 mg/L e foi determinada usando a metodologia M38 do Clinical Laboratory Standards Institute (13). Nenhum teste de suscetibilidade à equinocandina foi realizado.
Dados comparáveis de suscetibilidade antifúngica foram observados no Canadá (14) e Ásia (15); Foi demonstrado que a resistência à terbinafina é generalizada e as CIMs para azóis são elevadas. Os isolados no Canadá mantiveram baixas concentrações mínimas eficazes (MEC) de anidulafungina (MEC)90 <0,015 mg/L) e micafungina (MEC90 <0,015 mg/L) (10). Na Ásia, CIMs elevados foram novamente relatados para azóis (CIM de itraconazol 0,5 mg/L, CIM de voriconazol 1 mg/L) (14). As equinocandinas demonstram consistentemente baixos MECs (MEC90 <0,004 mg/L para caspofungina, micafungina, anidulafungina). Embora as MICs e as MECs não sejam diretamente comparáveis, estes dados sugerem que as equinocandinas demonstram consistentemente uma forte atividade in vitro contra T. indotineae. Contudo, a eficácia clínica das equinocandinas permanece incerta; os dados são limitados a estudos in vitro (9).
Além dos dados de sensibilidade, o estudo anterior em Cingapura (11) também forneceu informações epidemiológicas. A maioria dos pacientes afetados eram trabalhadores migrantes, e a análise filogenética sugere múltiplas introduções independentes, em vez de disseminação clonal. Nosso paciente não relatou nenhuma viagem internacional, levantando preocupações sobre a aquisição local e possível redução da sensibilidade que pode ocorrer além daquela mostrada nos dados laboratoriais atuais. São necessárias uma vigilância reforçada e o acesso a diagnósticos ao nível da espécie para determinar os padrões de transmissão e orientar as medidas de saúde pública.
Além disso, os casos recalcitrantes devem levar à consideração de terapias sistémicas alternativas. As equinocandinas não têm sido usadas rotineiramente para dermatofitoses superficiais e podem ter penetração limitada na pele queratinizada.15). A terapia intravenosa de longo prazo com equinocandina é cara e logisticamente desafiadora e acarreta o risco de complicações relacionadas à linha e elevações das enzimas hepáticas. No entanto, ao contrário da terbinafina e dos azóis, que têm como alvo a síntese do ergosterol, as equinocandinas inibem a síntese de 1,3-β-D-glucano, evitando a resistência cruzada.
Dada a forte fundamentação apoiada por estas diferenças farmacológicas e dados in vitro, bem como pelas opções alternativas limitadas, foi tentada uma terapia combinada incluindo uma equinocandina para este paciente após vários regimes padrão terem falhado. As evidências que apoiam as equinocandinas para dermatofitose permanecem escassas e esta abordagem não deve ser interpretada como uma recomendação padrão. Em vez disso, os médicos devem suspeitar T. indotineae quando as infecções por tinea não respondem à terapia de primeira linha e buscar cultura com identificação em nível de espécie, sempre que possível. No entanto, este caso destaca o papel potencial das equinocandinas na tinha recalcitrante, dado o aumento global da dermatofitose resistente à terbinafina e a escassez de opções eficazes de tratamento oral (1,2,7,15).
Em resumo, embora o itraconazol continue a ser o tratamento de primeira linha para T. indotineaegeralmente são necessários cursos mais longos. As equinocandinas podem desempenhar um papel em casos selecionados refratários ao tratamento. Mais estudos para determinar estratégias de dosagem, penetração nos tecidos e resultados a longo prazo são necessários para estabelecer o papel das equinocandinas à medida que a resistência antifúngica continua a aumentar. Este caso destaca os desafios terapêuticos em Singapura e destaca o manejo antifúngico: confirmação da identificação em nível de espécie quando disponível, otimização da adesão e da terapia convencional e reserva de agentes intravenosos para casos verdadeiramente refratários.
