NOVA DELHI: Condições básicas da biologia humana, como a temperatura corporal e os níveis de cálcio nas células, podem influenciar a forma como os medicamentos interagem com os seus alvos, por vezes até invertendo completamente o efeito de um medicamento, sugere um novo estudo.
As descobertas, publicadas na revista Nature Structural & Molecular Biology, podem ajudar a explicar por que os candidatos a medicamentos parecem promissores nos primeiros testes laboratoriais, mas falham em fases posteriores de desenvolvimento.
Pesquisadores da Northwestern University descobriram que um medicamento que antes era considerado ineficaz funcionou repentinamente quando testado em condições mais realistas que imitavam o corpo humano.
“Aqui, mostramos que dois desses fatores – temperatura e Ca2+ – remodelam a função e a farmacologia do TRPM4, um canal iônico implicado na condução cardíaca, na regulação imunológica, no câncer e na homeostase do fluido intestinal”, escrevem os autores.
Eles acrescentaram que a pesquisa pode apontar para uma maneira mais inteligente de desenvolver medicamentos mais eficazes e, ao mesmo tempo, reduzir os efeitos colaterais indesejados.
“As drogas não agem isoladamente. Elas agem dentro do ambiente fisiológico da célula. Ao combinar temperatura e cálcio em nossos experimentos, descobrimos uma atividade de drogas que antes era completamente invisível”, disse o co-investigador principal Wei Lu, professor de biociências moleculares.
Nas avaliações iniciais, os cientistas normalmente testam medicamentos em condições laboratoriais simplificadas – muitas vezes à temperatura ambiente e em ambientes químicos artificiais, que não refletem necessariamente a realidade do corpo humano.
No entanto, os investigadores dizem que as proteínas são moléculas dinâmicas que mudam de forma, cujas estruturas podem mudar em resposta ao ambiente, incluindo temperatura e sinais químicos como o cálcio.
Os medicamentos geralmente funcionam ligando-se às proteínas, portanto, mesmo pequenas mudanças estruturais nas proteínas podem alterar drasticamente a capacidade de funcionamento de um medicamento. Por outras palavras, se a proteína muda de forma, a eficácia do medicamento também muda, disseram eles.
Neste estudo, os pesquisadores analisaram o TRPM4, um canal proteico envolvido no ritmo cardíaco, na resposta imunológica e em outras funções biológicas importantes. Eles testaram o óxido de trifenilfosfina (TPPO), uma pequena molécula sintética, em células que expressam canais TRPM4.
Em testes laboratoriais em condições simplificadas, o TPPO pareceu inativo, não apresentando efeito sobre o TRPM4.
No entanto, quando a molécula foi testada à temperatura corporal (37 graus Celsius ou 98,6 graus Fahrenheit) e aos níveis reais de cálcio, descobriu-se que o composto anteriormente inativo poderia ativar potencialmente os canais TRPM4.
“Isso anula completamente o que pensávamos saber”, disse o co-investigador principal Juan Du, professor de biociências moleculares. “Isto sugere que podemos estar a ignorar importantes candidatos a medicamentos simplesmente por não os testarmos nas condições certas”.
Em outro conjunto de experimentos, a equipe testou um composto chamado Necrocide-1, que é conhecido por ativar o TRPM4. Em baixos níveis de cálcio, o Necrocide-1 comportou-se conforme esperado, abrindo o canal de proteína.
No entanto, os investigadores dizem que quando os níveis de cálcio aumentam – como acontece frequentemente quando as células estão stressadas, feridas ou doentes – a molécula Necrocide-1 perde essencialmente o seu efeito.
Simplificando, o ambiente interno da célula determina se um medicamento é eficaz, acrescentam.
Para entender por que isso acontece, os pesquisadores usaram microscopia crioeletrônica, uma técnica de imagem que pode visualizar proteínas com resolução quase atômica.
Descobriu-se que o canal da proteína TRPM4 contém uma região flexível de ligação ao medicamento que muda de forma em resposta à temperatura e aos níveis de cálcio – as mudanças na forma determinam quais compostos podem se ligar à proteína e o que acontece quando o fazem.
“Essas estruturas mostram exatamente como o ambiente remodela a bolsa de ligação. Mesmo pequenas mudanças na temperatura ou no cálcio podem alterar a forma como a droga interage com a proteína”, disse Du.
