Qual é a tolerância imunológica periférica pela qual Brunkow, Ramsdell, Sakaguchi ganhou o Prêmio Nobel? | Notícias dos explicadores

Última atualização:06 de outubro de 2025, 16:48 é

Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina 2025: Mary Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi forneceram conhecimento fundamental de como o sistema imunológico é regulamentado e mantido sob controle

(Da esquerda) Mary Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi. (Prêmio X/Nobel)

Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi ganharam o Prêmio Nobel Em Fisiologia ou Medicina 2025, por suas descobertas inovadoras sobre a tolerância imunológica periférica que impede o sistema imunológico de prejudicar o corpo.

O órgão premiado com prêmios disse que suas descobertas lançaram as bases para um novo campo de pesquisa e estimularam o desenvolvimento de novos tratamentos, por exemplo, para câncer e doenças autoimunes.

O site do NobelPrize.org explicou o conceito e a contribuição de os três cientistas. Trechos editados do relatório.

O sistema imunológico

O sistema imunológico protege os seres humanos de milhares de vírus diferentes, bactérias e outros micróbios que tentam invadir nosso corpo. Uma das maravilhas do sistema imunológico é sua capacidade de identificar patógenos e diferenciá -los das próprias células do corpo. Então, como o sistema imunológico acompanha o que atacar e o que proteger? Por que o sistema imunológico não ataca nosso corpo com mais frequência?

O Prêmio Nobel Laureates identificou os guardas de segurança do sistema imunológico, as células T regulatórias, estabelecendo a base para um novo campo de pesquisa. As descobertas também levaram ao desenvolvimento de possíveis tratamentos médicos que agora estão sendo avaliados em ensaios clínicos.

O que são células T? O que é tolerância central?

As células T auxiliares patrulham constantemente o corpo. Se eles descobrirem um micróbio invasor, alertam outras células imunes, que depois montam um ataque. As células T assassinas erradicam as células que foram infectadas por um vírus ou outros patógenos. Eles também podem atacar células tumorais.

Todas as células T têm proteínas especiais chamadas receptores de células T em sua superfície. Esses receptores podem ser comparados a um tipo de sensor. O grande número de células T com diferentes receptores garante que sempre haja alguns que podem detectar a forma de um micróbio invasor, incluindo novos vírus, como o que iniciou a pandemia de Covid-19 em 2019. No entanto, o corpo inevitavelmente cria receptores de células T que podem se conectar a partes dos próprios contatos do corpo. Então, o que faz as células T reagirem a micróbios hostis, mas não às nossas próprias células?

Aí vem a tolerância central.

Na década de 1980, os pesquisadores entenderam que, quando as células T amadurecem no timo, elas passam por um tipo de teste que elimina as células T que reconhecem as proteínas endógenas – endógenas -. Esse processo de seleção é chamado de tolerância central. Além disso, alguns pesquisadores suspeitaram da existência de um tipo de célula que eles chamavam de células T supressoras. Eles acreditavam que estes lidavam com células T que haviam escapado do teste no timo. Quando ficou claro que algumas das evidências das células T supressoras eram falsas, os pesquisadores rejeitaram toda a hipótese.

Células T regulatórias: Qual foi a descoberta de Shimon Sakaguchi?

Shimon Sakaguchi, que trabalhou no Aichi Cancer Center Research Institute em Nagoya, Japão, nadou contra a maré.

No início da década de 1980, as células T isoladas de Sakaguchi que haviam amadurecido em camundongos geneticamente idênticos e os injetaram nos ratos sem um timo. Isso teve um efeito interessante: parecia haver células T que poderiam proteger os ratos de doenças autoimunes.

Esses e outros resultados semelhantes convenceram Sakaguchi de que o sistema imunológico deve ter alguma forma de segurança, que acalma outras células T e as mantenha sob controle. Mas que tipo de célula era essa?

Quando os pesquisadores se diferenciam entre as células T, eles usam proteínas localizadas na superfície das células. As células T auxiliares podem ser reconhecidas graças a uma proteína chamada CD4, enquanto as células T assassinas são distinguidas por CD8. No experimento em que Sakaguchi protegeu os camundongos contra doenças autoimunes, ele usou células com CD4 em suas células T superficiais – auxiliares. Normalmente, essas células acordam o sistema imunológico e o preparam para funcionar, mas no experimento de Sakaguchi o sistema imunológico foi retido. Sua conclusão foi que deve haver diferentes formas de células T que transportam CD4. Para testar sua hipótese, Sakaguchi precisava encontrar uma maneira de diferenciar entre os vários tipos de células T. Isso o levou mais de uma década, mas em 1995 ele apresentou uma classe totalmente nova de células T ao mundo. No Journal of Immunology, ele demonstrou que essas células T – que acalmam o sistema imunológico – são caracterizadas não apenas por transportar CD4 em sua superfície, mas também uma proteína chamada CD25.

Esta classe de células T recentemente identificada foi denominada células T reguladoras. No entanto, muitos pesquisadores ficaram céticos sobre sua existência; Eles queriam mais provas antes de acreditarem na descoberta de Sakaguchi.

A mutação: Scurfy e o acaso evolutivo

Em um laboratório, localizado em Oak Ridge, Tennessee, os pesquisadores estudavam as consequências da radiação. O trabalho deles fazia parte do projeto de Manhattan e o desenvolvimento da bomba atômica. A tensão do mouse que desempenha um papel vital no prêmio Nobel deste ano foi um acaso evolutivo – alguns ratos machos nasceram inesperadamente com pele escala e escamosa, um baço extremamente aumentado e glândulas linfáticas e viviam por apenas algumas semanas. A tensão do mouse – que recebeu o nome Scurfy – capturou a atenção dos pesquisadores.

A genética molecular estava em sua infância, mas eles perceberam que a mutação que causou essa doença deve estar localizada no cromossomo X dos ratos. Metade de todos os ratos masculinos está doente, mas as fêmeas podem viver com essa mutação porque têm dois cromossomos X, dos quais um possui DNA saudável. As camundongos fêmeas passam assim a mutação Scurfy para as novas gerações. Na década de 1990 – quando as ferramentas moleculares se tornaram consideravelmente mais nítidas – os pesquisadores começaram a investigar por que os ratos masculinos de escuridão ficaram tão doentes. Aconteceu que seus órgãos estavam sendo atacados por células T que destruíram os tecidos. Por alguma razão, a mutação Scurfy parecia causar uma rebelião no sistema imunológico.

Brunkow e Ramsdell procuraram explicações para doenças autoimunes

Dois dos pesquisadores que se interessaram pela mutação Scurfy foram Mary Brunkow e Fred Ramsdell. Eles trabalharam em uma empresa de biotecnologia, a Celltech Chiroscience, em Bothell, Washington, EUA. A empresa desenvolveu produtos farmacêuticos para doenças autoimunes, e Brunkow e Ramsdell perceberam que os ratos Scurfy poderiam fornecer pistas importantes em seu trabalho.

Hoje, é possível mapear todo o genoma de um mouse e encontrar um gene mutado em alguns dias. Nos anos 90, era como procurar uma agulha em um palheiro gigantesco.

O mapeamento mostrou que a mutação escurfora deve estar em algum lugar no meio do cromossomo X. Brunkow e Ramsdell conseguiram diminuir a área potencial para cerca de 500.000 nucleotídeos. Então eles assumiram o enorme trabalho de mapear essa área do cromossomo X em detalhes.

Quando Brunkow e Ramsdell terminaram, eles estabeleceram que a área continha 20 genes em potencial. O próximo desafio deles foi comparar esses genes em ratos saudáveis ​​e ratos com escorbição. Eles examinaram o gene após o gene. Foi apenas com o vigésimo e último gene que eles poderiam gritar bingo. Após anos de trabalho dedicado, eles finalmente encontraram a mutação Scurfy.

O gene defeituoso era anteriormente desconhecido, mas tinha muitas semelhanças com um grupo de genes chamados genes da caixa de garfo ou raposa. Eles regulam a atividade de outros genes, que podem afetar o desenvolvimento de células. Mary Brunkow e Fred Ramsdell nomearam o novo Gene Foxp3.

Durante seu trabalho, Brunkow e Ramsdell começaram a suspeitar que uma doença auto -imune rara, o IPEX, que também está ligado ao cromossomo X, pode ser a variante humana da doença dos ratos Scurfy. Ao pesquisar um banco de dados em que os pesquisadores armazenam informações sobre genes recém -descobertos, eles encontraram o equivalente humano do Foxp3. Ajudada por pediatras de todo o mundo, eles coletaram amostras de meninos afetados pelo IPEX. Quando eles mapearam as amostras, eles realmente encontraram mutações nocivas no gene Foxp3.

Em 2001, na Nature Genetics, Mary Brunkow e Fred Ramsdell revelaram que as mutações no gene Foxp3 fazem com que a doença humana chamada IPEX e a saúde do Scurfy Camice. Essas descobertas importantes levaram à atividade febril em vários laboratórios. Quando os pesquisadores reuniram o quebra -cabeça, eles entenderam que o gene Foxp3 poderia ser importante para as células T reguladoras descobertas por Sakaguchi.

Dois anos depois, Shimon Sakaguchi – e logo outros pesquisadores – poderiam provar de forma convincente que o gene Foxp3 controla o desenvolvimento de células T reguladoras. Essas células impedem que outras células T atacem erroneamente o próprio tecido do corpo, o que é importante para um processo chamado tolerância imunológica periférica. As células T regulatórias também garantem que o sistema imunológico se acalme depois de eliminar um invasor, para que não continue trabalhando na velocidade máxima.

Através de suas descobertas revolucionárias, Mary Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi forneceram conhecimento fundamental de como o sistema imunológico é regulamentado e mantido sob controle. Assim, eles conferiram o maior benefício à humanidade, disse o relatório.

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A Notícia é uma equipe de editores e escritores apaixonados que quebram e analisam os eventos mais importantes que se desenrolam na Índia e no exterior. De atualizações ao vivo a relatórios exclusivos a explicadores detalhados, a mesa d …Leia mais

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