Mudar um único gene pode ajudar as pessoas a encolher Níveis perigosamente elevados de colesterol e outras gorduras no sangue, de acordo com uma nova pesquisa apresentada no sábado na reunião anual da American Heart Association em Nova Orleans.
A terapia experimental de edição genética foi um ensaio clínico de fase 1 em 15 pessoas com o objetivo de mostrar se é seguro para uso em humanos.
Foi, disseram os pesquisadores. Também foi eficaz: uma infusão de remédio desceu Colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos em cerca de metade – um efeito que pode reduzir o risco de doenças cardíacas dos pacientes pelo resto da vida.
“Francamente, se você tivesse me perguntado há 15 anos se poderíamos fazer isso, eu teria pensado que você estava louco”, disse o Dr. Steven Nissen, diretor acadêmico do Instituto do Coração, Vascular e Torácico da Clínica Cleveland e um dos investigadores do estudo. “Os resultados foram espetaculares.”
Usando drogas experimentais CRISPRUma ferramenta de edição genética que corta e altera o código genético do corpo. Neste caso, manipula um único gene no fígado que normalmente aumenta os níveis de colesterol. Ao contrário dos medicamentos para baixar o colesterol, como as estatinas, que precisam ser tomados diariamente, este regime deve funcionar permanentemente após uma dose. (A CRISPR Therapeutics fabrica o medicamento e ajuda a financiar o estudo.)
O estudo, publicado no sábado Jornal de Medicina da Nova Inglaterracriou uma mistura de entusiasmo e preocupação entre os cardiologistas.
“Este é um bom estudo de evidência de princípio, o que significa que sabemos que podemos fazê-lo”, disse a Dra. Carol Watson, codiretora do Programa de Cardiologia Preventiva da UCLA Health. “Isso não responde à pergunta: ‘Devemos fazer isso?'”
A técnica CRISPR seria considerada uma mudança vitalícia na composição genética de uma pessoa. Como tal, a sua segurança a longo prazo é desconhecida. São necessários estudos contínuos para garantir que a terapia não danifica o fígado, onde os seus efeitos são observados pela primeira vez.
“Aqui está a questão”, disse Watson. “Já temos medicamentos realmente seguros e bons que reduzem o LDL e os triglicéridos, que são medicamentos simples, de toma única diária. Eles precisam de nos mostrar que o CRISPR é muito eficaz e seguro. A segurança a longo prazo será fundamental.”
De acordo com Nissen, no entanto, cerca de metade das pessoas param de usar estatinas diariamente dentro de um ano, devido aos seus efeitos colaterais. Além disso, os ensaios clínicos incluíram apenas pacientes que tentaram reduzir o colesterol com métodos padrão, sem sucesso.
Nishant Shah, cardiologista preventivo do Centro Médico da Universidade Duke, em Durham, Carolina do Norte, disse que a tecnologia está “por um bom motivo” longe de ser usada na prática diária.
“Estes são efeitos duradouros”, disse ele, “por isso precisamos realmente de ter a certeza de que compreendemos a segurança antes de fornecermos estas terapias”.
Mas se o medicamento for considerado seguro, disse Shah, “o futuro é muito promissor para poder cuidar de pacientes com alto risco de doenças cardiovasculares”.
As doenças cardíacas são a causa número um de morte entre os americanos. O acúmulo de gorduras no sangue, incluindo colesterol LDL e triglicerídeos, pode obstruir as artérias e causar ataques cardíacos e derrames.
Cerca de um quarto dos adultos norte-americanos, 25,5%, têm níveis perigosamente elevados de LDL superiores a 130 mg/dL, De acordo com a AHA. Níveis de LDL Abaixo de 100 mg/dL Considerado saudável para a maioria dos adultos.
A droga tem como alvo um gene chamado ANGPTL3, que Diz ao corpo para produzir proteínas que impedem o fígado de quebrar o colesterol. Algumas pessoas têm uma versão deste gene com funcionamento anormalmente baixo, o que resulta em reduções permanentes nos níveis de colesterol LDL e triglicerídeos, de acordo com o estudo. A droga pretende imitar esse efeito, desligando o gene para que o fígado seja capaz de quebrar mais colesterol e gordura.
Os 15 participantes do estudo tinham entre 50 e 60 anos e viviam na Austrália, Nova Zelândia e Reino Unido. Eram treze homens. Todos tinham LDL elevado não controlado, triglicerídeos ou uma combinação dos dois.
No início do estudo, o nível médio de colesterol LDL era de 155 mg/dL e o nível médio de triglicerídeos era de 192 mg/dL, bem acima do que é considerado saudável (abaixo de 150 mg/dL).
Os participantes receberam diferentes doses do tratamento, chamado CTX310, em uma única infusão que durou até 4 horas e meia. Algumas pessoas tiveram efeitos colaterais como náuseas ou dores nas costas durante a infusão. Um voluntário teve um aumento temporário nas enzimas hepáticas que eventualmente voltou ao normal. E uma pessoa morreu de causa não relacionada meses após a infusão, disseram os pesquisadores.
A dose mais alta foi dada a quatro participantes. Nessas pessoas, o colesterol LDL caiu 48,9% e os triglicerídeos 55,2% dentro de dois meses de tratamento.
“O que é óptimo neste alvo do ANGPTL3 é que não só reduz o LDL, o colesterol mau, mas também tem alguma actividade em pessoas com triglicéridos muito elevados”, disse a Dra. Elizabeth McNally, geneticista humana e cardiologista da Northwestern Feinberg School of Medicine, em Chicago.
“Pode ser útil, mas resta saber até que ponto é melhor do que as terapias existentes”, disse McNally, que não esteve envolvido no estudo atual.
Esta não é a primeira vez que a terapia genética experimental provou ser bem sucedida na redução do colesterol em estudos preliminares. Dois estudos foram apresentados na reunião da AHA em 2023 Fui atrás de genes para reduzir os níveis de colesterol. Estudos maiores estão em andamento sobre esses tratamentos.
A tecnologia CRISPR é relativamente nova, e o entusiasmo pela ferramenta cresceu desde que foi usada pela primeira vez em 2012. (Seus inventores ganharam o Prêmio Nobel de Medicina em 2020.) Em 2023, a Food and Drug Administration aprovou o primeiro medicamento CRISPR nos Estados Unidos, Casgavi, que trata a doença falciforme.
Nissen disse que os ensaios clínicos de fase posterior do tratamento CTX310 incluirão mais pacientes, incluindo pessoas nos EUA. “Temos um longo caminho a percorrer, mas esta é a porta para o futuro”, disse ele.
