Christos Soteriu precisou de uma cirurgia quádrupla de ponte de safena aos 29 anos. Quatro artérias de seu coração foram bloqueadas com placas para que o sangue não pudesse mais fluir através delas.
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Este tipo de cirurgia é necessária numa idade surpreendentemente jovem, mas extremamente Níveis elevados de colesterol A doença de Soteriu ocorre em famílias – uma condição genética chamada hipercolesterolemia familiar. Seu pai morreu de doença cardíaca aos 46 anos; Seu filho foi diagnosticado com colesterol alto aos 14 anos; E o próprio Soteriu, agora com 51 anos, teve dois ataques cardíacos desde a operação
Ele tentou estatinas e um novo medicamento, Repatha, para reduzir o colesterol, mas nada funcionou.
Então, quando surgiu a oportunidade de participar de um ensaio clínico em estágio inicial que explorava uma maneira inovadora de reduzir o colesterol perigosamente alto com um tratamento único, ele aproveitou a oportunidade.
“Não fiquei muito preocupado, porque tentarei fazer algo neste momento”, disse Soteriu, da Austrália do Sul.
Tratamentos empíricos serão usados CRISPR, uma ferramenta de edição genética Comparada a uma tesoura biológica, ela faz cortes específicos no DNA para desligar genes do fígado que impedem que os lipídios – colesterol LDL e triglicerídeos – sejam eliminados do sangue. Ao desligar o gene chamado ANGPTL3, os níveis de lipídios no sangue são reduzidos.
A edição genética emergiu como uma terapia revolucionária para doenças genéticas raras anemia falciforme e beta talassemia, mas permanece relativamente não comprovada na saúde geral.
quando Resultados do ensaio foi publicado Jornal de Medicina da Nova Inglaterra Eles criaram um rebuliço em novembro passado. Os pacientes que receberam a dose mais alta tiveram uma redução de 49% nos níveis de colesterol LDL e de 55% nos níveis de triglicerídeos.
“Tem sido incrível o fluxo de mensagens que recebemos”, disse o Dr. Luke Laffin, investigador principal do estudo e cardiologista preventivo da Clínica Cleveland. “Ainda recebo mensagens de médicos a cada duas semanas dizendo: ‘Meus pacientes viram isso na TV e querem fazer isso’”.
Soteriu estava entre os participantes do estudo que se beneficiaram de uma redução significativa do colesterol. “Meu médico e cardiologista ficaram bastante chocados”, disse ela. “Eles disseram: ‘Caramba, está melhor do que nunca.’
O estudo, financiado pela CRISPR Therapeutics, foi realizado em 2024 em apenas 15 pessoas, mas os especialistas dizem que pode representar uma mudança de paradigma na gestão de doenças cardíacas. Já estão em curso ensaios maiores, incluindo a exploração de novas formas de reduzir os níveis lipídicos, inibindo ou desligando diferentes genes. Embora ainda haja muito a saber sobre a segurança a longo prazo desta abordagem e até que ponto funciona bem em diferentes grupos de pacientes, alguns cardiologistas acreditam que, em última análise, será transformadora.
No final dos anos 2000, o cardiologista Dr. Kiran Musunuru, professor de medicina na Universidade da Pensilvânia, começou a investigar um mistério médico de longa data: por que algumas famílias Relatório Têm níveis de colesterol anormalmente baixos.
Usando uma nova tecnologia que permite aos cientistas sequenciar todos os 20.000 genes do DNA de uma pessoa de uma só vez, Musunuru e outros começam a descobrir os seus segredos. Os principais genes do fígado – incluindo ANGPTL3 e outro, PCSK9 – foram reduzidos ou completamente desligados. Quando Musunuru mais tarde experimentou usar CRISPR para desligar PCSK9 em ratos e primataSeus níveis de colesterol diminuem e permanecem baixos.
“Essas pessoas ganharam na loteria genética”, diz Musunuru. “Eles estão protegidos contra doenças cardíacas e não apresentam consequências adversas para a saúde”.
Na década seguinte, Musunuru cofundou uma empresa chamada Verve Therapeutics com o objetivo de usar esta descoberta para reduzir permanentemente o colesterol em humanos. A empresa está realizando dois testes: Usando edição genética para inativar PCSK9 Outro utiliza o mesmo método para inativar o ANGPTL3 em pessoas com hipercolesterolemia familiar ou doença arterial coronariana e em pessoas consideradas de alto risco de ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral. Embora os resultados ainda não tenham sido publicados, Informações básicas O ensaio PCSK9 indicou uma redução significativa no colesterol LDL.
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Musurunu disse estar esperançoso de que esses tratamentos possam estar disponíveis para um subconjunto de pacientes até o início da década de 2030, por exemplo, pessoas em recuperação. ataque cardíaco.
“Antes de saírem (do hospital), eles recebem uma terapia única que reduz permanentemente os níveis de colesterol”, disse ele. “Eles estão protegidos contra ataques cardíacos subsequentes.”
Se a segurança puder ser garantida, ele acredita que os casos de uso podem ser expandidos Grupo de alto risco para doenças cardíacasComo pessoas com diabetes tipo 2. Talvez eventualmente, diz ele, possa ser administrado de forma mais ampla a certas pessoas no início da idade adulta, como forma de fornecer proteção vitalícia contra doenças cardiovasculares.
“Se um número suficiente de pessoas na população tomar o medicamento até os 20 anos, isso aumentará a expectativa de vida”, disse ele. “As pessoas não terão ataques cardíacos. Esse é o efeito potencial.”
Essa visão ainda está distante, exigindo testes maiores e mais longos. Mas outros cardiologistas sem participação comercial na tecnologia também estão intrigados com a ideia de usar a edição genética para oferecer uma terapia única para evitar que as pessoas acumulem níveis prejudiciais de lipídios no sangue.
“Gosto da ideia e consegui”, disse a Dra. Priscilla Hisu, MD, chefe de cardiologia da UCLA Health. “Reduzir o colesterol cronicamente pelo resto da vida pode ser transformador para alguns pacientes”.
A razão para esta excitação é simples: embora os actuais medicamentos para baixar o colesterol sejam eficazes, os pacientes muitas vezes têm de os tomar durante toda a vida. Muitos consideram isso impossível.
Marco Carabote, 54 anos, sabe que deveria ter prestado mais atenção à toma da medicação. Depois de 15 anos administrando vários restaurantes fast-food e, como ele próprio admite, tomando café da manhã, almoço e jantar neles, ele foi diagnosticado com colesterol LDL alto e lhe foi prescrito um coquetel de estatinas.
“Mas eu era notoriamente pobre em medicamentos”, diz Carabott, de Adelaide, no sul da Austrália. “Esquecido, preguiçoso. Achei que provavelmente morreria um pouco mais jovem do que a média e aceitei isso com calma.”
Ele acabou tendo um ataque cardíaco e, como Soteriu, precisou de uma ponte de safena quádrupla para abrir uma artéria bloqueada. É uma história que reflete um dos desafios constantes na prevenção de doenças cardíacas.
Por um lado, os cardiologistas não tinham tantos medicamentos para baixar o colesterol. Estes incluem estatinas e ezetimiba, medicamentos mais recentes como o ácido bempedoico e uma classe de medicamentos injetáveis chamados inibidores de PCSK9, que bloqueiam uma proteína produzida pelo gene PCSK9, que permite ao fígado remover mais colesterol do sangue.
Mas relativamente poucos pacientes os tomam por um longo prazo. Os motivos incluem o esquecimento dos pacientes de tomar vários medicamentos, custo, sintomas de intolerância às estatinas, como dores musculares e articulares. Pesquisa sugere Algo entre 25-50% dos usuários de estatinas param de tomar o medicamento dentro de um ano, quando Outro estudo descobriram que mais de 50% dos sobreviventes de ataque cardíaco abandonaram as estatinas dentro de dois anos, apesar de serem aconselhados a tomá-las pelo resto da vida.
“Se você observar quantos pacientes estão recebendo essas terapias em dois ou cinco anos, os números são realmente surpreendentemente baixos, mesmo em pacientes com doenças cardiovasculares”, disse Hu.
Um dos desafios, diz Laffin, da Cleveland Clinic, é que o colesterol alto é completamente assintomático e os pacientes muitas vezes se sentem perfeitamente saudáveis, enquanto sofrem um ataque cardíaco. “As pessoas estão andando por aí, não se sentem melhor em tomar estatinas, por exemplo”, disse ele. “Portanto, há menos motivação para tomar esses medicamentos”.
Assim como Soteriu, Carabott juntou-se ao ensaio CRISPR. Doze meses depois de receber tratamento, um exame de sangue revelou que seus níveis de triglicerídeos haviam caído mais da metade. Ele disse que espera que, nos próximos anos, possa tomar doses mais baixas de suas estatinas, ou um dia até mesmo parar de tomar.
Ainda há muitas dúvidas sobre o uso da edição genética para reduzir o colesterol. O principal deles: há algum efeito colateral incomum ou inesperado que possa surgir como resultado ao longo dos anos?
A Food and Drug Administration recomenda que os pesquisadores monitorem os participantes do ensaio durante os próximos 15 anos.
“Precisamos de uma melhor compreensão, existem desvantagens ou haverá coisas daqui a cinco anos que nunca esperávamos?” disse o Dr. Steven Nissen, diretor acadêmico do Instituto do Coração, Vascular e Torácico da Clínica Cleveland e investigador sênior do estudo CRISPR.
No curto prazo, os efeitos colaterais relatados no estudo foram pequenas dores nas costas, náuseas e enzimas hepáticas elevadas, todos resolvidos por conta própria.
Musurunu diz que é esperado algum estresse temporário no fígado, já que a maquinaria de edição genética está sendo entregue a praticamente todas as células do fígado. “Geralmente não é um problema”, disse ele. “Você espera alguns dias ou algumas semanas e então tudo volta ao normal.”
Mas os cientistas têm preocupações mais urgentes. Ou seja, e se algo der errado e uma ferramenta como o CRISPR editar acidentalmente um local diferente em outro lugar do genoma? As consequências potenciais destes chamados efeitos fora do alvo são desconhecidas. Embora isso nunca tenha sido observado em humanos ou animais, os cardiologistas dizem que é crucial descartá-lo.
“Acho que ainda estamos na fase de descoberta”, disse Hsue. “Poderia haver danos não intencionais ao DNA que não conhecemos? O corpo de alguém reagiria de maneira anormal (ao tratamento) que levaria à inflamação? Nós realmente não sabemos.”
Outras experiências estão a tentar reduzir o risco de efeitos fora do alvo, utilizando uma forma diferente de desligar genes-chave do fígado, conhecida como edição de base, de acordo com o Dr. Robert Rosenson, professor de medicina cardiovascular na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, em Nova Iorque. Rosenson planeja se envolver em um desses testes com a Verve Therapeutics.
Rosenson disse que se o CRISPR é uma tesoura que corta ambas as fitas de DNA, a edição de base é uma borracha que substitui uma letra química, ou base, em uma única fita de DNA. Outros pesquisadores sugerido anteriormente Essa edição básica pode ser segura, embora seja necessária mais pesquisa humana.
“É uma abordagem mais específica e acho que é importante porque oferecemos esta abordagem a um número maior de pessoas”, disse Rosenson. “A segurança se torna primordial.”
Soteriu, agora a 16 meses do ensaio clínico, disse esperar que o tratamento consiga mantê-los saudáveis por mais um pouco. Seu filho Jade deverá receber a mesma dose completa de terapia como parte da próxima fase do estudo, e Soteriu espera que isso possa impedi-lo de sofrer um destino semelhante.
“Para mim, sei que não está fechando minhas artérias, mas acho que me deu um pouco mais de esperança por mais alguns anos”, disse Soteriu. “Às vezes é preciso encarar a realidade, e antes disso eu estava preocupado em não ter muito tempo de vida. Só espero que meu filho não tenha que passar pelo que eu passei.”
